父亲去世后，卢照邻的整个家庭几乎陷入破产境地。为了购药治病，这个孤高的才子，不得不向洛阳名士乞求资助。而有限的资助，竟惹来了交朋结党的争议，卢照邻悲愤欲绝，却不得不辩解，说自己抱病多年，不干时事，形同废人，怎么会参与朋党之事？
贫病彻骨，故友疏远，世态炎凉，人生已无可留恋。他不无悲伤地说，上天恩泽虽广，可叹容不下我这一生；大地养育虽多，对我的恩情已断绝在这一世。
他最后写下的文字，锥心刺骨，沉痛至极：
岁将暮兮欢不再，时已晚兮忧来多。
东郊绝此麒麟笔，西山秘此凤凰柯。
死去死去今如此，生兮生兮奈汝何。
岁去忧来兮东流水，地久天长兮人共死。
剩下的日子，绝望的卢照邻倾其所有，在河南禹州具茨山下，“买园数十亩”，给自己挖好了坟墓，并请人疏浚颍水。他有时会躺到坟墓中，如同死去。
某日，与亲人诀别后，抱病十年的卢照邻，平静地踏进了滔滔的颍水。
明朝人张燮说：“古今文士奇穷，未有如卢升之（卢照邻）之甚者。夫仕宦不达，则亦已耳，沉疴永痼，无复聊赖，至自投鱼腹中，古来膏肓无此死法也。”
马茂元说，卢照邻忽而学道，忽而为仕，忽而仕，忽而隐，终于在无可奈何的矛盾与病魔缠绕的苦痛中，用自杀方式结束了悲凉的一生。